年8月15日，药物化学TOP期刊JournalofMedicinalChemistry杂志报道中国药科大学汪豪团队最新研究成果，研究团队发现一种新型化合物我15l，其有望能够作为高效特异性PARP-1抑制剂用于癌症治疗。

PARP是一种广泛存在于真核细胞的多功能蛋白质翻译后修饰酶。在哺乳动物细胞内，PARP家族拥有17个成员，而参与DNA损伤修复过程的成员只有PARP1、PARP2和PARP33个，其中PARP1是参与DNA修复过程的主要成员，而PARP2和PARP3则参与较少。

PARP1的结构和功能特征（来源：文献2）

而当PARP功能受损或被抑制时，DNA单链断裂持续存在，易导致复制叉的停顿和DNA双链断裂，于是出现受损的DNA复制物并逐步积累，最终可导致复制叉崩溃，细胞无法正常复制。

PARP1可在癌症治疗过程中被激活以修复化疗药物诱导的DNA损伤并且通常会导致耐药性和持续的肿瘤生长。因此，PARP-1抑制剂可作为化疗药物增强剂与DNA损伤性化疗药物联合使用。

PARP-1抑制剂不仅能够作为DNA损伤的化疗药物增强剂使用，在部分肿瘤类型中还能够作为单药使用。具体的作用机理如下：

除了PARP能够修复损伤DNA之外，细胞内的另外一套修复系统，如抑癌基因BRCA1/2所介导的同源重组途径，可以修复DNA损伤、维持染色体的稳定。

恰恰有部分卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等生殖细胞系肿瘤患者携带BRCA1/2突变基因，也就是说存在BRCA1/2缺陷，相应的也就缺乏代偿机制，PARP功能受损或被抑制时，肿瘤细胞也就无法修复DNA损伤，最终导致细胞死亡。

上述机制推动了PARP-1抑制剂作为单药抗癌疗法的应用。在过去的30年里，FDA批准了四种parp-1抑制剂，包括AZD(奥拉帕利)、AG(鲁卡帕利)、AMK-(Niraparib)和BMN-(他拉唑帕尼)，它们针对几种肿瘤类型，或者联合使用，或者作为单一药物使用。除了上述四种之外，恒瑞医药的氟唑帕利于年12月14日获中国国家药监局NMPA批准上市。

然而，在PARP蛋白家族中，这些抑制剂都没有选择性地抑制PARP-1。因此在临床试验中产生了一些副作用，如生殖毒性、血液毒性和神经毒性。

具有代表性的PARP-1抑制剂的结构和活性（来源：文献3）到目前为止，还没有一种选择性的PARP-1抑制剂被批准，PARP-1仍然是一个有吸引力的抗癌药物开发的靶点。

中国药科大学汪豪课题组，从卷柏中分离到的天然双黄酮类化合物双黄酮(AMF)被证明是一种有效的选择性PARP-1抑制剂(IC50=nM，对PARP-2的选择性超过50倍)，在体外和体内具有协同的化疗增敏作用。

（来源：文献3）AMF具有独特的邻酰基苯酚部分，可能是一种具有独特支架的新型选择性PARP-1抑制剂。

研究人员通过结构修饰和修剪策略，分别设计合成了一系列AMF衍生物和芹菜素?哌嗪/哌啶杂化化合物。对合成的化合物进行PARP1抑制作用评价，并对其结构与活性关系(SARS)进行了研究。

最终发现化合物15l对PARP-1有较强的抑制作用(IC50=14.7nM)，对PARP-1的选择性高于PARP-2(61.2倍)。

15l生物特性概览（来源：文献3）在体外和体内研究中，15l显示出对A细胞的强效化疗敏化作用和通过PARP-1抑制对SK-OV-3细胞的选择性细胞毒作用。

分子动力学模拟和细胞热位移分析表明，15l与PARP-1结构直接结合。

15l与（A）PARP-1和（B）PARP-2的可能结合构象。(C)15l的表面静电势和PARP-1对接结果和(D)15l的表面静电势和PARP-2对接结果。蓝色代表正静电势，红色代表负静电势。氢键显示为绿色虚线。（来源：文献3）15l·2HCl还显示出良好的ADME特性、药代动力学参数和理想的安全范围。这些发现表明15l·2HCl可能作为化学增敏剂和(BRCA-1)缺陷癌症治疗的先导化合物。总之，上述研究成果支持对15l进行进一步研究，有望在该领域发现临床价值更加优良的药物。

参考：

1.RouleauM,PatelA,HendzelMJ,etal.PARPinhibition:PARP1andbeyond.NatRevCancer,,10(4):-.

2.OhmotoA,YachidaS.Currentstatusofpoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitorsandfuturedirections.OncoTargetsTher,,10:-.

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